自身免疫性疾病是自身免疫介導(dǎo)、遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致的一種免疫功能紊亂狀態(tài)，機體正常的保護性應(yīng)答不能區(qū)分自身抗原和外源性抗原轉(zhuǎn)而攻擊人體正常細胞和組織，引起臟器受損，從而出現(xiàn)的一系列異常癥狀[1]。研究表明有潛在的基因背景以及基因-環(huán)境的相互作用是決定自身免疫性疾病發(fā)病的關(guān)鍵[2]。此外自身免疫性疾病一旦造成腎臟受損，如果不及時治療，極易發(fā)展為終末期腎臟疾病，復(fù)發(fā)率及病死率極高[3]。近年來隨著血漿置換技術(shù)的發(fā)展及成熟，血漿置換聯(lián)合其他綜合治療可迅速改善自身免疫性疾病患者的危重病情，明顯縮短病程。本文基于最新的美國血漿置換學(xué)會（the american society for apheresis，ASFA）發(fā)布的《治療性單采臨床實踐應(yīng)用指南（第8版）》（https：//onlinelibrary.wiley.com/

journal/10981101）及相關(guān)解讀，結(jié)合最新的血漿置換治療自身免疫性疾病相關(guān)研究報道，選擇性總結(jié)了血漿置換在最容易引起腎臟受損的自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、抗腎小球基底膜?。┲械闹委熥饔?，為今后臨床醫(yī)生在遇到自身免疫性疾病引起腎臟損傷的治療提供更多參考（見表1）。

1 血漿置換簡介 血漿中存在各種分子量不等的致病因子，對自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，早在1914年，血漿置換（plasma exchange，PE）就首次在動物實驗中描述并在1952年用于人體試驗，隨后PE逐漸被用于各種腎臟疾病的治療[4]。PE可以將血漿連同溶于其中的自身抗體、免疫復(fù)合物、毒素等大分子物質(zhì)通過離心或者過濾的方式進行清除，以減輕此類物質(zhì)對機體的傷害，避免臟器受損，從而可以治療一般療法無效的多種自身免疫性疾病，達到暫時減輕和治療疾病的目的[5]。血漿置換首先是將患者體內(nèi)的血漿從血液循環(huán)系統(tǒng)中分離出來，分離方式包括離心式和膜式（見表2），然后將分離出來的血漿中的有害成分去除，目前主要包括以下三種方式：（1）治療性血漿置換術(shù)（therapeutic plasma exchange，TPE）：患者血液經(jīng)過血漿分離器將血漿與細胞成分進行分離，非選擇性地除去所有血漿成分并棄用血漿，然后使用新鮮血漿、白蛋白等膠體置換液進行補充。（2）雙重濾過血漿置換術(shù)（double filtration plasmapheresis，DFPP）：是繼TPE之后發(fā)展起來的另一種血漿置換方式，其中DFPP有一個額外的二級過濾器，可選擇性清除高分子量的血漿組分，如抗體和免疫復(fù)合物，并允許低分子量的血漿組分，如白蛋白，通過過濾器并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。（3）免疫吸附（immunoadsorption，IA）：患者血液經(jīng)血漿分離器分離出血漿后，經(jīng)過高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)（配體）與吸附材料（載體）結(jié)合制成的吸附劑（柱），可吸附血漿中的不同抗體與補體分子，選擇性（特異性）更高，不需要置換液[8]。針對不同的疾病，可以選擇不同的治療方式，如TPE是完全棄用血漿，對血栓性血小板減少性紫癜（TTP）這類疾病的治療最為合適。

此外PE對于有以下特點的自身免疫性疾病的治療具有明顯的優(yōu)勢：（1）致病物質(zhì)分子量較大（＞ 30 KD），且不能用傳統(tǒng)的血液凈化方式（血液透析、血液濾過和血液灌流等）去除；（2）致病物質(zhì)在體內(nèi)半衰期較長，或者用于原發(fā)病治療的藥物起效較慢，體外清除可提供較長時間的低血漿濃度，可以為其他關(guān)鍵性治療創(chuàng)造條件；（3）需清除的物質(zhì)致病性很強或?qū)ΤＲ?guī)療法抵抗，短期內(nèi)清除這些致病物質(zhì)可以有效逆轉(zhuǎn)疾病病程，降低病死率[6]。下文就PE對自身免疫性疾病腎臟損傷的修復(fù)作用進行回顧。

LEWIS等[8]比較了標準治療及在標準治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療在SLE合并重癥狼瘡性腎炎患者中的腎臟修復(fù)效果，結(jié)果表明：如果以肌酐小于1.2 mg/dL和24小時尿蛋白排泄小于0.2 g/d為腎臟疾病緩解標準的話，TPE組有30%的患者腎臟疾病得到緩解，標準治療組有28%的患者得到緩解（P=0.86）。在后期的隨訪中（平均隨訪136周）發(fā)現(xiàn)標準治療組有17%患者發(fā)生終末期腎病，TPE組有25%患者發(fā)生終末期腎?。?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; text-size-adjust: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); font-style: italic; overflow-wrap: break-word !important;">P=0.39），此項多中心的隨機對照試驗表明在標準治療的基礎(chǔ)上增加TPE治療不能明顯改善重癥狼瘡性腎炎患者的腎臟損傷。KRONBICHLER等[9]采用薈萃分析，納入15篇文獻，研究了TPE聯(lián)合傳統(tǒng)治療在難治性腎功能惡化患者的治療效果，結(jié)果表明TPE可以有效降低患者的血清肌酐水平及尿蛋白水平，初始肌酐從（2.27±1.25）mg/dL降至（1.84±1.62）mg/dL，尿蛋白從6.06 g/d降至（2.75±3.7）g/d，有效改善患者的腎功能。以上兩篇報道對TPE在腎臟修復(fù)中的療效之所以存在出入，究其原因可能有兩點，一是LEWIS等研究報道較早，相關(guān)的TPE技術(shù)不是很完善成熟，二是LEWIS等入組的患者為重癥狼瘡性腎炎患者，可能已經(jīng)錯失TPE治療的最佳時機。此外，許多國家對于難治性狼瘡性腎炎，免疫吸附治療（IA）已經(jīng)取代TPE，因為IA去除疾病特異性抗體的速度超過TPE并且IA可以減少一些潛在的副作用，比如出血、過敏以及危及生命的嚴重感染[10]。對于難治愈性或者常規(guī)治療禁忌證的SLE患者，STUMMVOLL等[11]采用高親和力吸附柱的IA療法可以使特異性抗體和免疫球蛋白水平降低75%，尿蛋白從（4.3±2.4）g/d降低到（0.5±0.4）g/d（P=0.02），肌酐清除率顯著增加，血清肌酐水平降低，顯著改善腎功能。對彌漫增生性狼瘡性腎炎患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)[12]，在甲強龍治療的基礎(chǔ)上增加DFPP可以使患者尿蛋白及血清肌酐水平降低更快，有效緩解腎臟損傷，有助于彌漫增殖性狼瘡性腎炎患者的病情緩解，并能有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。

目前PE對SLE合并狼瘡性腎炎的治療效果已得到肯定，當(dāng)類固醇或其他免疫抑制療法無效并出現(xiàn)腎臟受累的情況時，及早進行PE治療是一種安全有效的選擇，此外，PE可以單獨使用或與類固醇、免疫球蛋白或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，可快速控制病情進展，有效清除體內(nèi)自身抗體及免疫復(fù)合物，降低血清肌酐水平及尿蛋白水平，有效改善患者的腎臟損傷[13]。

SZPIRT等[15]在韋格納肉芽腫血管炎的研究中發(fā)現(xiàn)，TPE可以改善患者在術(shù)后1，3，5個月及5年的腎功能，特別是對于肌酐水平高于2.85 mg/dL的患者，TPE與患者腎功能的改善情況顯著相關(guān)，且不會增加患者的復(fù)發(fā)率和病死率。GONG等[16]研究發(fā)現(xiàn)DFPP可以有效清除AAV患者血清球蛋白、抗髓過氧化物酶（MPO）抗體，降低血清中ANCA的滴度，改善患者的腎損傷。YAMADA等[14]系統(tǒng)性地評估了TPE或者DFPP治療對MPA、GPA等在內(nèi)的AAV患者的療效，發(fā)現(xiàn)早期行TPE或者DFPP可以降低腎臟損傷及終末期腎病的發(fā)生率，且不會增加感染和死亡的風(fēng)險。

但近年來，關(guān)于TPE對AAV患者腎臟修復(fù)的治療效果也存在一定的爭議[17]，一項以死亡或終末期腎病為研究終點的報道發(fā)現(xiàn)，對于重癥AAV患者，TPE并沒有降低死亡或終末期腎病的發(fā)生率，對于AAV患者在標準治療的基礎(chǔ)上行TPE對腎臟功能的恢復(fù)并無顯著益處。WALSH[18]等也評估了TPE以及低劑量糖皮質(zhì)激素在治療嚴重AAV患者的效果，該項2×2析因設(shè)計的隨機試驗中，共招募了來自16個國家95個中心的704名新發(fā)或復(fù)發(fā)的嚴重AAV患者。研究者獨立分析了TPE及兩種不同劑量口服糖皮質(zhì)激素的療效。結(jié)果顯示，TPE組的352例患者中的100例 （28.4%） 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病，而未接受TPE的352例患者中有109例 （31.0%） 發(fā)生死亡或終末期腎臟疾病，兩組之間無顯著性差異，表明TPE治療對AAV患者的腎臟損傷修復(fù)無明顯收益，相關(guān)研究發(fā)表在New England Journal of Medicine上。

盡管PE可以通過快速去除ANCA來減少器官損傷，在短期內(nèi)可以改善AAV患者腎臟損傷，目前已被廣泛用于AAV患者的治療，但最近也有高質(zhì)量的RCT試驗表明，在標準治療方案中加入PE對于重癥AAV患者的腎臟損傷修復(fù)并未獲益[19]，因此PE對重癥AAV患者的腎臟修復(fù)及長期的治療作用可能仍然需要進一步的研究來證實。但對于AAV患者來說，未經(jīng)治療自然病死率極高，而大量使用糖皮質(zhì)激素等免疫治療勢必也會增加相關(guān)的不良反應(yīng)，因此在免疫抑制治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PE治療或許是目前最好的選擇，但二者的平衡也須慎重考慮。

CUI等[21]研究發(fā)現(xiàn)TPE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療抗GBM病，可以迅速清除抗GBM抗體，可以使患者的平均血清肌酐濃度水平顯著下降，特別是對有嚴重腎損害（血清肌酐超過6.8 mg/dL）的腎臟修復(fù)效果明顯，此外早診斷早治療也是改善患者腎臟功能的關(guān)鍵。BIESENBACH等[22]研究了IA在GBM病患者中的治療效果，結(jié)果顯示IA平均治療9次后抗GBM抗體下降到正常水平，對于腎臟修復(fù)來說，診斷時腎臟存活率為40%，IA治療結(jié)束時腎臟存活率為70%，一年后腎臟存活率為63%，隨訪結(jié)束時為50%（平均84個月），IA無論是對抗GBM抗體的清除率還是對腎臟損傷的修復(fù)效果均不亞于TPE。此外也有相關(guān)研究比較了DFPP和IA在抗GBM病治療中的療效[23]，發(fā)現(xiàn)兩者都能明顯清除抗GBM抗體，患者的總體存活率及腎臟存活率也是類似的，但DFPP對于血清肌酐水平大于5.66 mg/dL且有嚴重慢性腎病患者，特別是病程較長的患者，可能會減少并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)患者有嚴重的Goodpasture綜合征或者腎功能嚴重衰竭時，PE可以快速清除循環(huán)抗GBM抗體，可以增加患者腎臟功能恢復(fù)的機會，提高患者生存率[24]。

PE可以有效清除抗GBM患者體內(nèi)自身抗體、改善預(yù)后，增加對免疫抑制的敏感性，改變T細胞亞群活性變化[25]。目前相關(guān)指南指出，在對抗GBM病患者行PE時，PE治療應(yīng)持續(xù)至少14天或直到自身抗體檢測不到，PE聯(lián)合免疫抑制治療2周后大多數(shù)患者的抗體會轉(zhuǎn)陰，最短療程一般為10～20天，如果后續(xù)患者抗體反彈，應(yīng)恢復(fù)PE，如果患者有出血風(fēng)險，建議更換新鮮冰凍血漿，此外抗體的存在與否不應(yīng)作為啟動或終止PE的指征，而腎損傷得到修復(fù)可以作為停止PE的指標[6]。

自身免疫性疾病一旦累及腎臟，可導(dǎo)致小血管炎癥和硬化，影響腎臟濾過功能，可導(dǎo)致血尿和蛋白尿，嚴重的會造成腎功能衰竭。當(dāng)自身免疫性疾病患者腎臟受損在常規(guī)激素及免疫抑制劑治療效果不理想，有可能出現(xiàn)重要腎臟功能不全或合并嚴重并發(fā)癥，或病情進展迅速時，盡早進行PE治療，通過調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，有利于自身免疫性疾病腎臟損傷的治療。此外在進行PE治療時，要充分考慮置換液的成分和容量，在成分上，需要考慮補充丟失的白蛋白、電解質(zhì)成分，確保血漿膠體滲透壓和電解質(zhì)平衡，同時也要考慮免疫球蛋白、凝血因子、纖維蛋白原的補充；在容量上，考慮等量置換原則，確保置換液輸入與血漿濾出速度一致，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，此外在行PE時要密切注意患者是否發(fā)生不良反應(yīng)（如心律失常等），一旦發(fā)生須立即停止。

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